Otizme Biomedikal Yaklaşım
Dr. Hasan Güventürk (PhD)
Otizm genetik kökenli nörogelişimsel bir bozukluktur. Otistik bozukluk, yaygın gelişimsel bozukluklar (YGB) kategorisinde sınıflandırılmaktadır. Bu grupta Rett sendromu, Asperger sendromu, Çocukluk Çağı Dezintegratif Bozukluğu ve başka türlü adlandırılamayan YGB grubu (PDD-NOS) bulunmaktadır. ABD’de otizmin görülme sıklığı % 0.1-0.2, yaygın gelişimsel bozuklukların ise % 0.6’dır. Otizm yaygın gelişimsel bozukluklarının prototipi olarak görülebilir ve 3 temel belirti ile karakterizedir. Bunlar; karşılıklı sosyal iletişim, konuşma, dil gelişimi ve davranış problemleridir (stereotip, basmakalıp sınırlı davranışlar).
Otizm’in etiyolojisine ve fizyopatolojisine yönelik araştırmalar halen devam etmektedir. Bu yazıda bu güne kadar yapılan biyokimyasal ve immünolojik çalışmalardan bahsedilecektir.
Otizm her çocukta farklı patoloji göstermektedir. Bazı çocuklar nöbet geçirmeye eğilimlidir, bazıları değildir. Bazı çocuklarda saldırgan davranışlar görülürken, bazıları daha ılımlıdır. Bunun yanı sıra otizmli çocuklar ile dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB) olan çocuklar arasında bazı ortak özellikler vardır. Bir çalışmada, DEHB olan çocukların yüzde 66’sının hipotiroidik olduğu bulunmuştur. Bu çocuklarda hipotiroidinin tedavisi son derece etkili olmuştur (Langford, 1999, 4). Tiroid hormon bozuklukları psikiyatrik belirti ve sendromlara neden olabilir. Görsel ve işitsel halüsinasyonlar hipotiroidiye bağlı gelişebilir ve bunlar şizofreni veya psikoz gibi yanlış tanılar alabilir. Diğer davranışsal belirtiler hafif anksiyeteden şiddetli paranoya ve agresyona kadar değişebilir.
. Otistik çocuklarda tedavi edilebilen sindirim sistemi problemleri sıklıkla görülmektedir. Bu problemlerden biri olan bağırsak bozukluklarının düzeltilmesi yapılacak önemli işlemlerin başında gelmektedir. Bazı otistik çocuklar sekretin hormonu infüzyonu gibi medikal bazı prosedürlerden şaşırtıcı derecede fayda görmektedirler. Sekretinin bu yararı, ince bağırsakların herhangi bir nedene bağlı hasarına ve midenin düzenli sindirim yapabilmesi için gerekli olan hidroklorik asiti (HCl) salgılatmasına bağlı olabilir. HCl üretimi için vücutta yeterli miktarda çinko bulunması gereklidir. Otizm tanısı almış çocuklarda da sıklıkla çinko eksikliği görülmektedir. Fare deneylerinde hipotiroidik farelerde sekretin hormon düzeyinin azalmış olduğu bulunmuştur (Robberecht ve dğ. 1981). Bu durumda sekretin’in öncelikle tiroit bezini desteklediği düşünülebilir. Ancak son yıllarda sekretin’in otizm’in tedavisinde yararının olmadığını gösteren bir çok çalışma da mevcuttur.
Ayrıca, otistik çocukların bir çoğunda yağ asidi metabolizma bozukluğu görülmektedir. Bu durum amino asit kullanımını etkilemekte ve sıklıkla elektrolit dağılım bozuklukları görülmektedir. Bu iki etmen de hipotiroidinin belirtisi olabilir. Biz hücresel sirkülasyonu yediğimiz yağ asitlerini düzenleyerek etkileyebileceğimizi biliyoruz. Hücre membranları yediğimiz yağlardan etkilenmektedir ve bu membranların akışkanlıkları yediğimiz yağlarla belirlenmektedir. Yediğimiz yağ asitlerini düzenlemek, hücresel sirkülasyonu etkilemenin temel yollarından biridir.

Otistik çocuklarda katı yiyecekleri yutma güçlüğü, yemeklerde aşırı seçicilik gibi nedenlerden dolayı beslenme bozuklukları görülmektedir. Araştırmacılar bu çocuklarda aşağıdaki nutrisyonel bulgulara rastlamıştır:
Otistik çocukların;
• %90’ında çinko (Zn) eksikliği görülmüştür, bu da hipotiroidiye eğilim oluşturmaktadır.
• %85’inde bakır (Cu) fazlalığı,
• Kalsiyum (Ca) ve Magnezyum (Mg) eksikliği,
• Hemen hemen %100’ünde Omega–3 yağ asidi dengesizliği,
• Hemen hemen %100’ünde fiber eksikliği,
• Hemen hemen %100’ünde antioksidan eksikliği görülmektedir (Walsh, 1997).
Walsh’ın yaptığı bir çalışmadaki kan ve idrar analizleri, otizm spektrum bozukluğu tanısı almış 503 hastanın % 85’inde Bakır/Çinko (Cu/Zn) oranında yükselme bulunmuştur ve. Walsh bakır ve çinkonun vücutta bir çok rolü olduğundan bu yüksekliğin çok geniş boyutta etkileri olabileceğini bildirmektedir. Aynı çalışmada hastaların 499’unda (% 99) metallothionein (MT) fonksiyon bozukluğu olduğu görülmüştür. MT defekti toksik ağır metallere hassasiyet (ağır metalleri vücuttan atamama), Zn düşüklüğü, bakır fazlalığı, mide asidinin azlığı gibi otizmin bir çok belirtisini açıklayabilmektedir. Bu da otizmin, genetik MT defektine veya MT yapımını engelleyen biyokimyasal bir anormalliğe bağlı bir hastalık olabileceğini düşündürmektedir. Potansiyel MT fonksiyon bozulması, şiddetli çinko eksikliği, bozulmuş glutatyon (GSH) sentezi, aşırı dozda toksik metal oluşumu, pirol bozukluğu ve sülfür amino asit anormalliği mekanizmaları ile oluşabilir. (Walsh, 1997).
Bir çalışmada 3000 otistik bireyin demir düzeyi araştırılmış ve otistik kişilerin, kontrol grubuna göre (otistik olmayan sağlıklı bireyler) daha yüksek demir düzeyine sahip oldukları bulunmuştur. Bulgular otistik hastaların bir bölümünün anormal demir ve seruloplazmin metabolizmasına sahip olduklarını göstermiştir. Ayrıca bu hastalar anormal bir şekilde kurşun (Pb), kadmiyum (Cd), civa (Hg) ve diğer toksik ağır metallere duyarlıdır ve onları atmak yerine biriktirme eğilimindedirler. Bu durum muhtemelen karaciğer detoksifikasyon sistemindeki anormalliğe bağlıdır. Otistik çocukların hemen hemen % 100’ünde karaciğer detoksifikasyon sisteminde anormallik vardır.(Edelson, Cantor, 1998)
Otistik çocuklar ses, ışık, dokunma ve renklere karşı aşırı duyarlıdırlar. Tipik olarak parlak berrak sarı renk onları anormal davranışlara iter. Bu hassasiyet vitamin B6, çinko ve magnezyum eksikliğine bağlı olarak gelişebilir. Magnezyum eksikliği sinir uyarıları üzerinde önemli etkilere sahiptir. Magnezyum eksikliğinin en karakteristik belirtileri sinir ve kaslardaki aşırı uyarılmalardır. Magnezyum eksikliğinde kas spazmları, kramplar, aşırı duyarlılık reaksiyonları, hızlı solunum ve astım gibi belirtiler ortaya çıkar. Yüksek dozda pyridoksin (B6 vitamini) ve magnezyum muhtemelen dopamin metabolizmasını etkilediğinden otistik hastaların % 40’ında yararlı bulunmuştur (Galland, 1992). Omega – 3 yağ asitleri esansiyel (vücutta yapılamaya) yağ asidi olduğundan diyetle alınması gereklidir. Omega – 3 yağ asitleri beyin gelişimi ve fonksiyonları için son derece önemlidir ve yokluğunun bazı psikiyatrik ve nörogelişimsel bozuklukların oluşumuna katkıda bulunduğuna dair elimizde bir çok kanıt bulunmaktadır (Richardson, 2006). Richardson DEHAB ve çocukluk çağı nörogelişimsel bozukluklarda omega-3 yağ asitlerinin muhtemel rolünü araştırmaya yönelik yaptığı bir çalışmada balık yağının diyetle destekleyici olarak verilmesinin bir grup çocukta, bazı bulgularda düzelme görüldüğünü bildirmiştir (Richardson, 2006).
Bunların dışında otistiklerde mineraller, yağ asitleri ve amino asitler eksiktir ve/veya dağılım bozukluğu vardır (çoğunda beslenme bozukluğu mevcuttur). Kırmızı ve beyaz kan hücreleri düzensizdir. Bağışıklık sistemleri yeterli derecede işlevsel değildir. % 80’inde mitokondrial bozukluklar mevcuttur. Bu hastaların % 90’ında normal TSH (tiroidi stimule edici hormon) düzeyine karşın farklı düzeylerde hipotiroidi mevcuttur (Langford, 1999, 6). % 83’ü disfonksiyonel faz I ve faz II karaciğer enzim aktivitesine (toksik maddeleri zararsız hale getiren sistemler) sahiptir (Edelson, Cantor, 1998) ve otistiklerin % 85’inde çoklu besin maddelerinin eksikliğine yol açan malabsorbsiyon mevcuttur (Walsh, 2000). En sık görülen eksiklikler yağ asitleri, çinko, selenyum, magnezyum, ve kalsiyum mineralleri ile A, B6, C, D ve E vitaminleridir. Bu durum bağışıklık sistemi fonksiyonlarını bozar ve antioksidan koruma sisteminde yetersizliğe neden olur. Bunun sonucunda oluşan yüksek oksidatif stres vücuttaki ve beyindeki hücrelerde yaralanmalara neden olur.
İlginçtir ki ürik asit plazmada antioksidan rol oynar ve santral sinir sisteminin inflamasyonunu önler. Bu çocukların çoğunluğunun üre/ürik asit düzeyleri düşüktür ve bu düşüklük muhtemelen yüksek oksidatif stresi yansıtmaktadır. Stres vücudun magnezyum kullanmasına neden olur. Magnezyum eksikliği ise depresyon, anksiyete, ışık, ses, sıcaklık ve dokunmaya karşı hassasiyete ve kalp problemlerine neden olur.
Otistik çocuklarda pek çok metabolik bozukluk bildirilmiştir, ancak bunlar bağışıklık sistemdeki problemlerin sonucunda gelişmektedir. Civa gibi ağır metaller genetik olarak yatkın olan kişilerde bağışıklık sisteminin uyarılmasına ve otoantikor (vücudun kendi hücrelerine karşı antikor oluşturması) oluşumuna neden olurlar. Çalışmalar civanın nötrofillerin aktivitelerini bozarak vücudun Candida Albicans’ı öldürme yeteneğini ortadan kaldırdığını göstermiştir. İmmün veriler, otizm spektrum bozukluğu olan çocukların çoğunluğunda Epstein-Bar virüsü, sitomegalovirüs, Human Herpes Virüs 6 (EBV, CMV, HHV-6) gibi değişik patojenlere karşı atipik yükselmeler olduğunu göstermiştir. Ayrıca bu çocukların yaklaşık yüzde 30’unda anti-kızamık antikorları yüksek bulunmuştur. Bu durum kronik kızamık infeksiyonunun göstergesidir (Kawashima, Kashiwagi, Tekekuma, Hoshika, Wakefield, 2000). HHV-6 beyinde kommensal bir şekilde bulunabilir. Konvülziyon, ensefalit gibi değişik nörolojik bozukluklar immün yetmezliği olan hastalarda HHV-6 infeksiyonuna bağlı olarak gelişebilir (Langford, 1999).
İrlandalı moleküler biyolog ve araştırmacı John O’Lery, otistik çocukların bağırsaklarında % 96 oranında kızamık virüs antikorları bulunduğunu göstermiştir (Langford, 1999, 6). Bu oran sağlıklı çocuklarda % 6.6’dır ve doğal enfeksiyon sonucu değil, kızamık aşısı sonucu oluşmaktadır. O’Leary, Crohn hastalığı olan çocukların % 75’inde de kızamık virüsü bulunduğunu bildirmiştir (Wakefield, O'Leary ve diğerleri, 2002).Otizmli hastaların % 75’inde candida, yüzde 40’ında ise clostridia bakteri metabolitleri yükselmiştir (Show, 1997).
Otistik çocukların % 40’ında, hücresel bağışıklık sistemindeki Naturel Killer (doğal öldürücü) hücrelerde eksiklik bulunmuştur. Otizm spektrum bozukluğu (OSB) olan hastalarda beyin hücrelerine karşı gelişen Anti-Beyin Ig-G antikorları % 27 oranında bulunurken, sağlıklı bireylerde bu oran % 2’dir. Yine OSB olan hastalarda miyeline karşı oluşan Ig-M antikorları % 36 oranında görülürken, sağlıklı bireylerde bu oran % 0’dır. Bu antikorların mevcudiyeti, söz konusu bozukluktan mustarip çocukların dil ve sosyal gelişim anormalliklerinin başlamasında otoimmünitenin muhtemel bir rolü olabileceğini göstermektedir (Connolly ve diğerleri, 1999).
Tüm bu bulgulara bakıldığında otizm çocukların yalnızca nörogelişimlerini değil aynı zamanda bağışıklık sistemi, metabolizma, sindirim sistemi, nöroendokrin sistem gibi bir çok sistemi etkileyen bir hastalık olduğu görülmektedir. Bu nedenle otizme tıbbi yaklaşım çocuk nöroloji ve psikiatrisi’nin yanı sıra mikrobiyoloji, immünoloji, endokrinoloji, metabolizma ve gastroenteroloji bilim dallarını da kapsamalıdır. Görülme sıklığına bakıldığında otizm aynı zamanda bir halk sağlığı sorunudur ve korunma ve kontrol çalışmaları yapılmalıdır. Kaynaklar:
1. Langford W.S, ‘A Comprehensive Guide to Mastering Autism’, 1999, 3-17
2. Coleman M, ‘The Autistic Syndromes’, 1976, 197-205
3. ‘Malabsorption’, J. Autism/Childhood Schizo, 1971 1(1):48-62)
4. Kawashima H, Mori T, Kashiwagi Y, Takekuma K, Hoshika A, Wakefield A., ‘Detection and sequencing of measles virus from peripheral mononuclear cells from patients with inflammatory bowel disease and autism’, Dig Dis Science, 2000 Apr;45(4):723-9
5. Robberecht P, Pochet R, Chatelain P, Verloes A, Camus JC, de Neef P, Christophe J., ‘Decreased secretin and glucagon responsiveness of adenylate cyclase in cardiac membranes from hypothyroid rats’, FEBS Letter, 1981 Sep 14;132(1):33-6.
6. Walsh WJ, Isaacson HR, Rehman F, Hall A, ‘Elevated blood copper/zinc ratios in assaultive young males’, Physiol Behavior, 1997 Aug;62(2):327-9
7. Nir I, Meir D, Zilber N, Knobler H, Hadjez J, Lerner Y, ‘Brief report: circadian melatonin, thyroid-stimulating hormone, prolactin, and cortisol levels in serum of young adults with autism’, J Autism Dev Disord., 1995 Dec;25(6):641-54.
8. Aira R, Hashimoto T, ‘Neuroendocrinilogic studies on autism’, No To Hattatsu., 1989 Mar;21(2):154-62
9. Hashimoto T, Aihara R, Tayama M, Miyazaki M, Shirakawa Y, Kuroda Y, ‘Reduced thyroid stimulating hormone response to thyrotropin releasing hormone in autistic boys’, Dev Med Child Neurol., 1991 Apr;33(4):313-9
10. Amminger GP, Berger GE, Schafer MR, Klier C, Friedrich MH, Feucht M, ‘Omega-3 Fatty Acids Supplementation in Children with Autism: A Double-blind Randomized, Placebo-controlled Pilot Study’, Biol Psychiatry, 2006 Aug 22;
11. Richardson AJ, ‘Omega-3 fatty acids in ADHD and related neurodevelopmental disorders’, Int Rev Psychiatry, 2006 Apr;18(2):155-72
12. Lightdale JR, Hayer C, Duer A, Lind-White C, Jenkins S, Siegel B, Elliott GR, Heyman MB, ‘Effects of intravenous secretin on language and behavior of children with autism and gastrointestinal symptoms: a single-blinded, open-label pilot study’, Pediatrics, 2001 Nov;108(5):E90
13. Germano E, Gagliano A, Magazu A, Calarese T, Calabro ME, Bonsignore M, Tortorella G, Calamoneri F, ‘Neurobiology of autism: Study of a sample of autistic children’, Minerva Pediatr. , 2006 Apr;58(2):109-20.
14. Görker I, Tüzün U, Autistik-like findings associated with a urea cycle disorder in a 4 year old girl’ , J Psychiatry Neurosci. 2005 Mar;30(2):133-5
15. Strambi M, Longini M, Hayek J, Berni S, Macucci F, Scalacci E, Vezzosi P, ‘Magnesium profile in autism’ , Biol Trace Elem Res., 2006 Feb;109(2):97-104
16. Williams KW, Wray JJ, Wheeler DM, ‘Intravenous secretin for autism spectrum disorder’ , Cochrane Database Syst Rev. 2005 Jul 20;(3):CD003495
17. Johnson S, ‘Micronutrient accumulation and depletion in schizophrenia, epilepsy, autism and Parkinson’s dissease’ , Med Hypotheses. , 2001 May;56(5):641-5.
18. Panja A, Cohly HH, ‘Immunological findings in autism’ , Int Rev Neurobiol., 2005;71:317-41.
19. Singh VK, Lin SX, Yang VC, ‘Serological association of measles virus and human herpesvirus-6 with brain autoantibodies in autism’ , Clin Immunol Immunopathol., 1998 Oct;89(1):105-8
20. Singh VK, Jensen RL, ‘Elevated levels of measles antibodies in children with autism’ , Pediatr Neurol., 2003 Apr;28(4):292-4
21. Wakefield A, ‘A statement by Dr Andrew Wakefield’ , Lancet, 2004 Mar 6;363(9411):823-4
22. Connolly AM, Chez MG, Pestronk A, Arnold ST, Mehta S, Deuel RK, ‘Serum autoantibadies to brain in Landau-Kleffner variant, autism, and other neurologic disorders’ , J Pediatr., 1999 May;134(5):607-13.
23. Singh VK, Lin SX, Yang VC, ‘Serological association of measles virus and human herpesvirus-6 with brain autoantibodies in autism’ , Clin Immunol Immunopathol., 1998 Oct;89(1):105-8.
24. Galland L, ‘Magnesium, stress and neuropsychiatric disorders’, Magnes Trace Elem., 1991-1992;10(2-4):287-301.
25. Kotsanis G, ‘Higher in serum copper’, DAN Conf., Sept, 1996
26. Shaw W, ‘Microbial Overgrowth--fungal, bacterial and viral:, Biological Basis of Autism and PDD, 1997.
27. Bolte ER, ‘Autism and Clostridium Tetani’, Med Hypoth, 1998; 51: 133-144
28. Edelson SB, Cantor DS, ‘Autism: xenobiotic influences’ , Toxicology and Industrial Health 14 (4): 553-563 1998)